Guz ulegl zmniejszeniu po pprzywruceniu p53

Niezalezne badania pokazuja, ze nieustajacy brak p53 powoduje rozrost guza,


przedruk z:

http://www.the-scientist.com/news/home/43281/


[Published 24th January 2007 06:35 PM GMT]



Wedlug najnowszych badan opublikowanych w tym tygodniu  w Nature and Cell przywrucenie p53 u mysich guzow invivo spowodowalo zmniejszenie masy guza, Oba z badan ktore zostaly opublikowane, pokazuja, ze wzrost guza wymaga nieustannego braku aktywnosci p53, co sugerejue, ze przywrucenie dzialania tego genu moglo by owocowac w zmniejszenie masy guza ludzkich nowotworow.


Jednak jak to ma miejsce w przyadku wiekszosci terapi nowotworowych, nowotwory zawsze znajda sposob zeby obejsc mechanismy obronne organizmu. W jednym z badan po regresji przywrucono dzialanie p53 co zaowocowalo zmniejszeniem masy guza.


Profesor American Cancer Society Research Ron DePinho pracujacy na  Harvard Medical School powiedzial "the Scientest" ze "Z wszytkich tych badan wynikajedna fundamentalna obserwacja: Kiedy spowoduje sie reaktywacje p53 guz zaczyna sie kurczyc, jest to dobra wiadomosc poniewaz mowi nam to, ze celowanie w mechanizmy ktore pozwola na reaktywacje funkcjonalnosci p53 sa wartosciowym punktem na ktory nalezalo by przypuscic atak za pomoca lekarstw.DePinho opublikowal informacje w News & Views in Nature
na temat tych 3 badan, lecz nie byl w nie zaangazowany.


P53 jest czynnikiem transkrypcyjnym oraz bialkiem supresoworwym guza ktore wstrzymuje wzrost guza w odpowiedzi na uszkodzenia DNA. Mutacje p53 sa jednymi z najczesciej obserwowanych mutacji ktore wystepuja w nowotworach. Badania prowadzone przez  Tyler Jacks pracujacego na the Massachusetts Institute of Technology, Scotta Lowe'a pracujacego na  Cold Spring Harbor Laboratory, oraz Gerarda Evan'a pracujacego na  the University of California, San Francisco, wykazaly ze deaktywacja p53 jest jednym z kluczowych czynnikow niezbednych w wczesnym rozwaju guza oraz w jego puzniejszych stadiach.

Jock powiedzial "The Siecntest" "Wiemy ze mutacja p53 jest wazna w rozwoju wielu nowotworow, lecz z tego co robilismy wczensiej wynika mozliwosc ze utrata p53 pociagnela za soba inne zmiany, a kiedy te zmiany mialy miejsce, nieobecnosc p53 moze juz nie byc znaczaca.Lecz prawdopodobienstwo mimo wszytki istnialo, co bylo motywacja dla naszych badan."


Za pomoca interferencyjnie tetracylkinwo indukowanego RNA (Lowe), oraz estrogeno responsywnego p53 (Evan) lub estrogeno-responsywnej Rekombinazy Cre (Jacks), trzy zespoly zbudowaly mysz ktora przy braku p53 spontanicznie produkowala guzy, potrafila ona aktywowac p53 w odpowiedzi na podawane lekarstwa, W tych 3 badaniach, przywrucenie p53 prowadzilo do naglej aktywacji p53 i co za tym idzie regresji guza. Evan obublikowal swoje odkrycie w 29 Grudnia w Cell. Badania Jack'a o Lowe'a zostaly opublikowane w tym tygodniu w Nature.

Lacznie badania te pokazaly indukowana prez p53 regresje nowotowru wezlow chlonnych , hepatocarcinomas, and sarcomas. Dokladnie dlaczego guzy zmalaly bylo zalezne od typu. Nowotwor wezlow chlonnych zmalaly poprzez apoptoze, podczas gdy hepatocarcinomas, and sarcomas.zostaly zwalczone prez system immunologiczny.


Lowe powiedzial ze odkrycie ze -- system immunologiczny odgrywa role w usuwaniu nowotworu -- bylo kompletnie niespodziewane. Myslelismy ze p53 zabije komurki, lecz zamiast tego p53 zatrzymuje proces wzrostu komurki, podczas kiedy te daja sygnal systemowi immunologicznemu.

"Sadze ze jest to bardzo ekscytujaca i zdumiewajaca praca" powiedzial wspulpracujacy Dean Felsher, onkolog profesor Medycyny i patologii na  Stanford University School of Medicine, ktory nie byl zaangazowany w badania. W 1999, Felsher pomugl ustalic, ze onkogeny Myc sa takze wymagane w zroscie guza  -- idea ktore legla u podstaw anty onkogenowych lekow takich jak Gleevec.

Felsher nazwal te eksperymenty "bardzo dzwiecznie zrobionymi". Ale powiedzial ze ich swiezosc lezy nie tyle co w wynikach co w podejsciu.  "Ludzie naprawili p53 w liniach komurek. Ale sposob w jaki oni to zrobili we wlasciwym guzie byl naprawde elegancji i zastanawiajacy.

Mimo to powiedzial ze bedzie trudno przetlumaczyc te mysie rezultaty na korzysci kliniczne. "Sadze ze wraznie ze ludzkie guzy beda znacznie trudniejsze do wylecznia, tak przynajmniej wynika z odswiadczen."

Kilka farmaceutycznych opcji reaktywacji p53 jest w trakcie rozwoju, wedlug DePhiro wlaczajac male molekuly ktore mogly by spowodowac ze p53 dzialal by prawidlowo , leki ktore by tazkeblokowaly mdm2 -- inhibitor p53 oraz inhibitory methyltransferase, w celu reaktywowacji  p19-Arf -- aktywatora p53.

Nawet u myszy, guzy moga szybko sie addaptowac do aktywnosci p53. Podazajac za regresja guza wszytkie badania nad myszami pokazaly, ze mialo to miejsce poprzez strate p53 lub p19-Arf . Zasugerowal, ze terapie kombinowane -- na przyklad reaktywacja p53 wraz z jednoczesna deaktywacja onkogenu - mogla by rozwiazac ten problem.

"Reasumujac powiedzial Evan, "ewolucja dala nam zysk. Jako ludzie potrafimy ukrecic lby tym nowotowra, nasze ciala maja sposoby zeby uprzatnac caly ten balagan. To nie bylo oczekiwane, i jest bardzo entuzjastyczne"

Jeffrey M. Perkel
jperkel@the-scientist.com


Linki zwiazane z tym artykulem

M.L. Phillips, "Cell death unnecessary for tumor suppression," The Scientist, Sept. 6, 2006.
http://www.the-scientist.com/news/display/24625/

Ronald A. DePinho
http://www.hms.harvard.edu/dms/bbs/fac/depinho.html

N.E. Sharpless, R.A. DePinho, "Gone but not forgotten," Nature, advance online publication, DOI:10.1038/nature05567, Jan. 24, 2007.
http://www.nature.com

Tyler Jacks
http://web.mit.edu/jacks-lab/index.html

Scott Lowe
http://www.cshl.edu/public/SCIENCE/lowe.html

Gerard Evan
http://cancer.ucsf.edu/evan/index.php

C.P. Martins, L. Brown-Swigart, G.I. Evan, "Modeling the therapeutic efficacy of p53 restoration in tumors," Cell, 127:1323 - 34, Dec. 29, 2006.
http://www.cell.com/content/article/abs … 7406015972

A. Ventura et al., "Restoration of p53 function leads to tumour regression in vivo," Nature, advance online publication, DOI:10.1038/nature05541, Jan. 24, 2007.
W. Xue et al., "Senescence and tumour clearance is triggered by p53 restoration in murine liver carcinomas," Nature, advance online publication, DOI:10.1038/nature05529, Jan. 24, 2007.
http://www.nature.com/

A. Constans, "The innate immunity adapter list grows," The Scientist, July 18, 2005.
http://www.the-scientist.com/article/display/15622/

Dean Felsher
http://med.stanford.edu/labs/dean_felsher/

D.W. Felsher, J.M. Bishop, "Reversible tumorigenesis by MYC in hematopoietic lineages," Mol Cell, 4:199 - 207, 1999.
http://www.the-scientist.com/pubmed/10488335